Cellcykelkontroller

Cellcykelkontroller är reguleringsmekanismer som övervakar och reglerar cellcykelns progression mellan faserna G1, S, G2 och M. De ser till att cellen ökar i storlek när det behövs, att DNA replikeras exakt en gång per cellcykel och att kromosomerna fördelas korrekt vid celldelningen. Kontrollerna övervakar DNA-integritet, närvaro av skador och andra stressfaktorer och kan sätta cellcykeln i vila tills problemen åtgärdas.

Vanliga kontrollpunkter inkluderar G1/S-kontrollen (restriktionspunkten) som bedömer DNA-skada innan replikation startar, S-fasens intra-S-kontroll som övervakar replikeringsstress, G2/M-kontrollen som säkerställer att DNA-replikationen är avslutad och att allt DNA är reparerat innan mitos, samt M-kontrollen (spindle assembly) som säkerställer korrekt kromosom-fästning innan anafas.

Molekärt regleras kontrollerna av cyclin- och CDK-komplex (t.ex. Cyclin D/CDK4/6, Cyclin E/CDK2, Cyclin A/CDK2, Cyclin A/B/CDK1). CDK-inhibitorer (INK4-familjen som p16; CIP/KIP som p21 och p27) hämmar aktivitet, medan DDR-signalvägarna genom ATM/ATR och checkpoint-kinaserna Chk1/Chk2 aktiverar bromsar. Wee1 kan fosforylera CDK1 för att hålla det inaktivt och Cdc25 kan dephosphorylera och aktivera CDK; RB och p53 är centrala tumörsuppressorer som styr cellcykelns svar på skada.

I normal vävnad leder aktiverade kontroller till effektiva DNA-reparationer, upprätthållna cellcykelregleringar och i sista hand till senescens eller apoptos vid oåterkallelig skada. I cancer förekommer ofta felaktigheter i dessa kontroller, vilket bidrar till genomisk instabilitet och okontrollerad tillväxt. Therapeutiskt riktas ofta uppgifter mot CDK-hämmare och andra delar av DDR/ checkpoint-svaret.