AIREproteinet

AIREproteinet, eller autoimmunt reglerande protein (AIRE), är en transkriptionsfaktor som spelar en central roll i immunologisk tolerans. Det uttrycks huvudsakligen i thymus medullära epitelceller (mTECs) och främjar uttrycket av vävnadsbegränsade antigener (TRAs). Genom promiskuöst genuttryck gör AIRE att thymus kan presentera ett brett spektrum av kroppsegna antigener, vilket bidrar till att avlägsna autoreaktiva T-celler under deras utveckling.

Funktionellt verkar AIRE i kärnan utan att binda till DNA på ett konventionellt sätt. Det samverkar med kromatin och transkriptionsmaskineriet för att öka transkriptionen av TRAs och därmed främja central tolerans. AIRE:s aktivitet leder till ökad uttryckning av antigener som normalt är begränsade till andra vävnader, vilket gör att autoreaktiva T-celler kan elimineras eller bli icke-responssiva.

Strukturmässigt består AIRE av en N-terminal CARD-domän, en SAND-domän och två PHD-zinkfingerdomäner (PHD1 och PHD2), samt en kärnlocalisationssignal. PHD1 domänen känner igen histon H3 som är omodifierad (H3K4me0), vilket kopplas till mål i genomisk regioner som annars är tysta i mTECs. Denna kombination av domäner gör att AIRE kan rikta sig mot ett brett spektrum av TRA-gener.

Kliniskt är mutationer i AIRE kopplade till autoimmunt polyglandulärt syndrom typ 1 (APS-1), även kallat APECED. Sjukdomen kännetecknas ofta av mucocutan candidiasis, hypoparatyroidism och Addisons sjukdom, samt flera andra autoimmuna komplex. Forskning fortsätter att kartlägga hur AIRE reglerar kromatin och interagerar med andra proteiner för att upprätthålla immunologisk tolerans.