53BP1Fokussierung

53BP1-Fokussierung beschreibt die fokale Ansammlung des DNA-Reparaturproteins 53BP1 an Standorten von DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB). Nach zellulären Schäden wie Ionisierender Strahlung oder chemischen Agenzien bilden sich im Zellkern diskrete Foci, die als Indikator für die Aktivität des DNA-Schadensreaktionssystems dienen. Die Fokussierung ist eng mit der Reparaturweg-Auswahl verknüpft: Sie unterstützt vor allem die Nicht-Homologe End-Verknüpfung (NHEJ) und wirkt der homologen Rekombination (HR) entgegen.

Die Rekrutierung von 53BP1 zu DSBs erfolgt primär durch eine ATM-gesteuerte Signalkaskade. Gamma-H2AX, das durch ATM an DSBs gebildet wird, sowie MDC1 ziehen weitere DDR-Komponenten wie RNF8 und RNF168 an. Diese ubiquitinieren Histone, was zur Bildung von Markierungen führt, die von 53BP1 erkannt werden. Die Tudor-Domänen von 53BP1 binden H4K20me2, während ubiquitinabhängige Rekrutierungssequenzen eine Ergänzung bieten. In der Folge bildet 53BP1 robuste Foci um die Bruchstelle und fungiert als Plattform zur Anziehung weiterer Reparaturfaktoren. Die Fokussierung trägt dazu bei, die Enden zu schützen und die Endresektion zu hemmen, was die NHEJ-Fixierung fördert.

Die Rolle von 53BP1 in der Reparaturwegwahl steht in Gegenspiel zur BRCA1-abhängigen HR. BRCA1 hilft, die Rekonstruktion der Bruchendresektion zu ermöglichen, während 53BP1 diese Prozessschritte hemmt. In Zellen mit BRCA1-Defizienz kann die Regulierung von 53BP1 die Empfindlichkeit gegenüber Therapien beeinflussen. Insgesamt dient die 53BP1-Fokussierung als wichtiger Marker und Regulator des DNA-Damage-Response-Netzwerks und wird in der Forschung häufig zur Beurteilung von DDR-Aktivität genutzt.