ubiquitinligázok

A ubiquitinligázok (ubiquitin ligázok) olyan enzimek, amelyek a ubiquitin nevű kis fehérje célfehérjére történő konjugációját katalizálják. A ubiquitinációs kaszkádot három lépésben végzik: E1 ubiquitin-aktiváló enzim aktiválja a ubiquitint, az aktivált ubiquitin az E2 ubiquitin-konjugáló enzimhez kerül, majd az E3 ligáz a célfehérjéhez juttatja az ubiquitint. Az E3 ligáz biztosítja a szubsztrát kiválasztását és a reakció helyét, így a fehérje ubiquitinációjának specifitását nagyrészt ő határozza meg.

Az E3 ligázokat főként három mechanizmus szerint szokták osztályozni: RING-típusú, HECT-típusú és RBR-típusú ligázok. RING ligázok közvetlenül transzferálják az ubiquitint az E2–Ub komplexből a célfehérjére, és nem alakítanak ki közvetlen, kovalens kötést saját ubiquitinhoz. HECT és RBR ligázok viszont ideiglenesen ubiquitint fogadnak magukhoz egy aktív cisztéin-közelben lévő thioészter-kötés formájában, majd onnan adják át a célfehérjére. Ezt a különbséget az is szemlélteti, hogy a RING ligázok általában „szabályozó hidat” képeznek, míg a HECT/RBR ligázok egyszeres vagy többszörös átruházást hoznak létre a saját enzimes részükön keresztül.

A ubiquitinázás következményei változatosak: polyubiquitin láncok alakulhatnak ki, amelyek közül a K48-hoz köthető láncok gyakran proteaszomális degradációt idéznek elő, míg a K63- vagy egyéb kapcsolatok jelzési vagy endoszmotikus funkciókat látnak el. Monoubiquitinációs módosítások szerepet játszanak a fehérje helyének, aktivitásának vagy kötődési interakcióinak szabályozásában.

Fontos példák közé tartozik az MDM2 (p53 ubiquitinációja), az SCF-komplex (SKP1-CUL1-F-box), a BRCA1-BARD1, a Parkin (PRKN) és az APC/C. A ubiquitinligázok fontos szerepet játszanak a sejtvákuumok, a sejt- és DNS-damáz, a sejtosztódás és a gyógykezelésekre adott válaszok szabályozásában. Megsértésük vagy irreverzibilis túlműködésük számos betegséghez, köztük rákhoz és neurodegeneratív rendellenességekhez kapcsolódik. A folyamatot gyakran deubiquitinázok (DUBok) reverszibilisnek tekintik, amelyek eltávolítják a ubiquitint a célfehérjékről.