PI3KAktteitä

PI3K-AKT-polut ovat keskeisiä solujen signaalinvälitysjärjestelmiä, jotka säätelevät kasvua, selviytymistä ja aineenvaihduntaa. Signaali käynnistyy yleensä kasvutekijöiden sitoutumisesta reseptöörityypin kinaseihin (RTK) tai GPCR-ankkureihin, jonka jälkeen PI3K muuttaa fosfatidylinositol-4,5-bisfosfaattia (PIP2) fosfoinositol-3-kolisiin fosfaattiksi (PIP3). PIP3 houkuttelee AKT-häiriöihin solukalvolle PH-alueen kautta, missä AKT aktivoituu seuraavien kinasesypelmien, kuten PDK1:n ja mTORC2:n, toimesta.

Komponenttien tarkastelu paljastaa, että Class I PI3K:t muodostuvat katalyyttisesta alayksiköstä (p110α, p110β, p110δ tai p110γ) ja säätelevästä alayksiköstä (p85). Kun PI3K on aktivoitunut, PIP3:n pitoisuus nousee ja AKT sekä sen alakelat aktivoituvat. Aktivoitunut AKT puolestaan fosforylaa useita alisubstraatteja, kuten GSK3:n, FOXO-tapahtumien, TSC2:n ja mTORC1:n säätelyn kautta, vaikuttaen solujen lisääntyvään kasvuun, selviytymiseen ja glukoosin metaboliaan.

PTEN on tärkeä vastavaikuttaja, joka dephosphoryloi PIP3:n PIP2:ksi ja toimii siten solusignaalien kytkimen estäjänä. PD-lähteet viittaavat siihen, että PI3K-AKT-polun häiriöt ovat yleisiä syövässä; PIK3CA-mutaatio, PTEN-menetykset ja AKT-mutaatiot voivat lisätä aktivaation. Polun dysregulaatio liittyy myös aineenvaihdunnan häiriöihin ja immuunivasteisiin.

Terapeuttisessa tutkimuksessa on kehitetty PI3K-, AKT- ja mTOR-inhibiittoreita. Esimerkkejä ovat PI3Kα-inhibiittori alpelisibi sekä PI3Kδ-inhibiittori idelalisibi, AKT-inhibiittori ipatasertibi ja mTOR-inhibiittori everolimoosi. Inhibiittoreiden käytössä esiintyy usein haittavaikutuksia, kuten hyperglykemia, ihoreaktiot ja ruoansulatuskanavan oireet, ja hoito vaatii potilaan hoidon seurantaa sekä mahdollisia yhdistelmästrategioita vastustuskyvyn hallitsemiseksi.