Nonsensemutasjoner

Nonsensemutasjoner er en type punktmutasjon i DNA som endrer et kodon som vanligvis koder for en aminosyre til et stoppkodon. Dette fører ofte til en premature avslutning av proteinsyntesen og et avkortet, som regel ikke-funksjonelt protein.

De tre stoppkodonene er UAA, UAG og UGA. Når oversettelsen stopper for tidlig, blir proteinet vanligvis mangelfullt og kan mangle nødvendige domener eller funksjonelle regioner. Samtidig kan mRNA-nivået reduseres av nonsense-mediated decay (NMD), en kontrollmekanisme som fjerner mRNA som bærer en premature stoppkodon. Hvor potentsielt NMD aktiveres, avhenger av plasseringen av PTC i forhold til den siste ekson– exon-junction; avstanden påvirker om mRNA-et blir nedbrutt eller ikke.

Nonsensemutasjoner er en vanlig årsak til genetiske sykdommer og forekommer i mange gener. Sykdomsforløpet kan variere avhengig av hvor i genet mutasjonen ligger og hvilket protein som påvirkes. Eksempler inkluderer CFTR-nonsense mutasjoner ved cystisk fibrose, ulike nonsense-mutasjoner i HBB-genet som kan bidra til β-thalassemi, og dystrofinmutasjoner knyttet til Duchenne/Becker muskeldystrofi.

Behandling og forskning i området fokuserer blant annet på å få cellene til å lese gjennom stoppkodonene ved hjelp av read-through-legemidler som visse aminoglykosider eller ataluren, med varierende effekt og risiko for bivirkninger. Andre tilnærminger inkluderer å dempe NMD, eksinskifting for å omgå mutasjonen, eller genterapi som erstatter eller korrigerer det berørte genet.

Diagnostisk identifisering skjer gjennom DNA-sekvensering og tolkning av mutasjonens konsekvenser, ofte kombinert med funksjonelle tester i cellekulturer. Kunnskap om en nonsensemutasjon er viktig for genetisk rådgivning og vurdering av potensielle behandlinger.