GPCRsignalointiin

GPCR-signalointi tarkoittaa g-proteiineihin sitoutuvien reseptoreiden (GPCR:ien) välityksellä tapahtuvaa solunsisäistä viestintää. GPCR:t ovat suuri, vuosikymmeniä tutkittu reseptorijoukko, jolla on seitsemän transmembraania. Niihin kohdistuvat ligandi-aktivaatiot vaihtelevat neurotransmittereistä hormoneihin sekä näkö- ja hajunvälittäjiin. Ligandin sitoutuminen saa reseptorin konformaatio-muutoksiin ja aktivoi heterotrimerisen G-proteiinin, jonka α-alayksikkö vaihtaa GDP:stä GTP:hen ja jakautuu Gα- ja Gβγ -alak- miksiksi.

Aktivoidut alayksiköt ohjaavat useita signaalitieja. Gs-stimuloi adenylaattikynaasia ja lisää cAMP:n määrää; Gi/o vähentää cAMP-toimitusta; Gq/11 aktivoi PLCβ:ta, mikä tuottaa IP3:ta ja DAG:ia sekä lisää solunsisäistä Ca2+—melua; G12/13 vaikuttaa Rho-proteiineihin ja siten solun muokkautumiseen. Beta-arrestiinit osallistuvat reseptorin desensitioon, sisäistymiseen ja voivat myös aktivoida vaihtoehtoisia signaalitiejä, kuten MAPK-polkuja, tarjoten mahdollisuuden biasoituneeseen signaalointiin.

GPCRit jaetaan pääryhmiin kuten klassiset luokat A, B ja C, joilla on erilaisia ligandien tunnistus- ja säätelypiirteitä. Ne ovat keskeisiä luita hermostollisessa, kardiorespiratorisessa ja aineenvaihdunnallisessa fysiologiassa sekä aistien toiminnassa. Suurin osa lääkkeistä kohdistuu GPCR-signalointiin, mikä tekee reseptoreista ensisijaisen kohteen farmakologiassa.

Tutkimuksessa GPCR-signalointia selvitetään muun muassa radioligand-binding-, cAMP- ja Ca2+-mittauksilla sekä FRET/BRET-tekniikoilla ja beta-arrestiinin rekrytoinnin havainnoinnilla.