Fasreseptori

Fasreseptor, eller CD95, är ett dödssignalreceptor i TNF-receptor-superfamiljen. Det aktiveras av sin ligand FasL (CD95L) och spelar en central roll i extrinsic (yttre) apoptos. Fas är ett singlepassande transmembrant receptor med en extracellulär domän med cysteinrike regioner och en cytoplasmatisk death domain (DD). FasL är i huvudsak membranbunden men kan också förekomma i löslig form.

Vid bundenhet trimeriseras Fas och rekryterar adaptorproteinet FADD via DD. FADD rekryterar procaspasase-8 (och ibland -10) och bildar DISC, varpå caspase-8 aktiveras och initierar en kaskad av kaspaser som leder till apoptos. I vissa celler kan caspase-8 aktivera Bid, vilket kopplar extrinsic- till intrinsic-mitochondriella vägen och förstärker döden. Fas-signalering kan även utlösa icke-apoptotiska signalvägar som NF-κB och MAPK i vissa sammanhang.

Reglering och undvikande av signalen sker bland annat via CFLAR/cFLIP som hämmar DISC-aktivering. Tillgängliga decoy-receptorer och lös FasL-nivåer begränsar signalen; ett känt exempel är DcR3 som binder FasL. Fas-FasL-axeln är också viktig för eliminering av aktiverade T-celler (aktiveringsinduccerad död, AICD) och upprätthållande av perifert immunologiskt tolerans.

Klinisk relevans inkluderar att FAS-mutationer kan orsaka autoimmuna lymfoproliferativa syndromet ALPS, med onormal ansamling av aktiverade lymfocyter. I cancerstudier diskuteras både roller i immunosuppression och i FasL-relaterade mekanismer; terapeutiska försök med agonistiska antikroppar har prövats, men hepatotoxicitetsrisk har begränsat klinisk användning.