CDKinhibitoren

CDK-Inhibitoren sind Moleküle, die cyclinabhängige Kinasen (CDKs) hemmen, einer Gruppe von Serin/Threonin-Kinasen, die die Zellzyklussteuerung und Transkription regulieren. Durch Bindung an das aktive Zentrum blockieren sie die Phosphorylierung von Zielproteinen wie dem Retinoblastom-Protein RB, wodurch der Übergang von der G1- in die S-Phase verzögert oder verhindert wird. Dadurch wird die Zellteilungsfähigkeit von Krebszellen eingeschränkt. CDKs lassen sich grob in zwei Gruppen einteilen: CDK4/6-Inhibitoren, die vor allem RB-abhängige G1-Blockaden auslösen, und weitergehende oder transkriptionsbezogene CDK-Inhibitoren, die andere Phasen des Zellzyklus oder die Transkription betreffen.

Zu den zugelassenen CDK4/6-Inhibitoren gehören Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib. Sie werden überwiegend zur Behandlung von hormonsensitivem, fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs eingesetzt, typischerweise in Kombination mit endokriner Therapie wie Aromatasehemmern oder Fulvestrant. Zu den Nebenwirkungen zählen vor allem hämatologische Effekte wie Neutropenie und Thrombozytopenie, aber auch Fatigue, Übelkeit und Durchfall. Die Nebenwirkungen unterscheiden sich je nach Substanz: Abemaciclib geht häufiger mit Durchfall einher; Ribociclib kann QT-Verlängerungen verursachen; Palbociclib zeigt eine ausgeprägte Neutropenie.

Über CDK4/6-Inhibitoren hinaus gibt es weitere, meist experimentelle Inhibitoren, die mehrere CDKs betreffen (z. B. CDK1, CDK2, CDK9), wie Dinaciclib oder Flavopiridol. Diese weisen tendenziell ein engeres therapeutisches Fenster auf und werden überwiegend in Studien geprüft.

CDK-Inhibitoren werden in der Regel oral verabreicht und überwiegend hepatisch über CYP3A4 metabolisiert. Residenzen können durch RB-Loss, Amplifikation von Cyclin E oder Aktivierung alternativer Wachstumswege entstehen; die Forschung konzentriert sich auf bessere Patientenselektion, Kombinationsstrategien und geringere Toxizität.

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