isositraattidehydrogenaasi

Isositraattidehydrogenaasi (IDH) on entsyymi, joka katalysoi isositraatin oksidatiivista dekarboksylaatiota α-ketoglutarataattiin (α-ketoglutaratti) sekä CO2:n ja NADH- tai NADPH-molekyylien muodostumisen. Reaktio esiintyy kahdella päävarianttina riippuen käytetystä koentsyymistä: isositraatti + NAD+ -> α-ketoglutarataatti + CO2 + NADH (NAD+-riippuvaiset IDH:t) tai isositraatti + NADP+ -> α-ketoglutarataatti + CO2 + NADPH (NADP+-riippuvaiset IDH:t).

Ihmisen soluissa kaksi NADP+-riippuvaista muotoa (IDH1 ja IDH2) sekä yksi NAD+-riippuvainen muoto (IDH3) tunnetaan. IDH3 on mito­kondrioissa toimiva monomeerinen tai moniytiminen entsyymi, joka osallistuu suoraan sitruunahappokiertoon (TCA-sykliin) NAD+:n käyttäjänä. IDH1 on cytosolissa ja IDH2 mitokondrioissa; molemmat tuottavat NADPH:tä ja osallistuvat solujen redox-balanceen sekä biosynteeseihin. Näiden muotojen erilaisten kofaktori- ja sijaintierojen vuoksi IDH1/IDH2 tukevat NADPH:n tarjontaa, kun taas IDH3 välittää isokitraattia osana TCA-sykliä.

Merkittävä kliininen huomio on IDH1- ja IDH2-mutaatioiden esiintyminen joissain syövissä, kuten glioblastoomassa ja leukemioissa. Mutaatioiden seurauksena kertyy epätavallinen D-2-hydroksiglutaritaatti (2HG), joka häiritsee α-ketoglutaratreidensä dioxygenaasi-entsyymien toimintaa ja voi vaikuttaa DNA- ja histonimuokkaukseen. Tiedetään myös, että IDH1/IDH2-mutaatiot voivat olla terapeuttisesti kohdennettavissa useilla IDH-inhibiittoreilla, kuten ivosidenib (IDH1) ja enasidenib (IDH2).