aktiveringsloopen

Aktiveringsloopen, ofta kallad aktiveringssegmentet eller A-loopen, är en konformationskänslig del av det katalytiska domänen i proteinkinaser. Den ligger mellan subdomänerna VII och VIII och reglerar tillgången till det aktiva bindningsstället och ATP-bindningen genom sin rörelse. Loopen innehåller ofta ett bevarat DFG-motiv, vars orientering (DFG-in eller DFG-out) speglar kinases aktiva tillstånd.

I många kinases existerar en inaktiv konformation där DFG-motivet lutar sig ur det aktiva läget (DFG-out). Fosforylering av en threonin- eller tyrosinrest i aktiveringsloopen kan inducera en konformationsväxling till den aktiva DFG-in-konformationen, vilket ökar enzymets katalytiska aktivitet. Aktiviteten regleras också av andra regulatoriska faktorer, till exempel bindning av Cyclin till CDK-familjen, vilket stabiliserar en aktiv konformation.

Funktionellt fungerar aktiveringsloopen som en reglagebar nyckel som påverkar tillgången till ATP och substrat och koordinerar de katalytiska residuerna. Den bidrar till att definiera enzymets substratprofil och kan kommunicera med andra delar av proteinkinaset genom allosteriska mekanismer. På grund av sin centrala roll i cellens signaleringsvägar är aktiveringsloopen ofta ett mål för läkemedelsutveckling; många kinashämmare tracerar DFG-out- eller DFG-in-staterna.

Studiet av aktiveringsloopen sker med strukturella metoder såsom X-ray-kristallografi och cryo-EM samt funktionella assay. Förändringar i aktiveringsloopen är kopplade till olika sjukdomar, särskilt cancer, och därmed viktiga mål inom terapi.