HIFsignalering

HIF-signalering, eller hypoxiainducerad faktor-signalering, är en central mekanism som gör att celler kan anpassa sig till lågt syre. Den viktigaste aktören är hypoxiainducerande faktor (HIF), som består av HIF-α och ARNT (HIF-β).

Under normoxiska förhållanden hydroxyleras HIF-α av prolyl-hydroxylaserna PHD1-3, vilket gör att VHL E3-ligasystemet ubiquitinerar och bryter ned HIF-α. Vid hypoxi stabiliseras HIF-α, bildar dimer med ARNT och binder till hypoxia-responsive elements i målgen, vilket aktiverar deras transkription.

En ytterligare reglering sker genom FIH, som hydroxylierar HIF-αs asparagin och begränsar rekrytering av coaktatorer som p300/CBP. HIF-α finns som flera isoformer, där HIF-1α och HIF-2α är de mest studerade; HIF-3α kan fungera som modulator eller repressor. ARNT är den gemensamma dimeriseringspartnern.

HIF-signalering reglerar många målgener, bland annat metabolism och blodbildning. Vanliga exempel är glycolysens enzymer och transporter som GLUT1 och LDHA, angiogenesfaktorn VEGF, EPO, transferrinreceptorn TFRC samt CA9 som reglerar cellmiljöns pH.

I fysiologiska sammanhang stödjer HIF-aktivering anpassningar vid låg syretillgång, utveckling och vävnadsreparation. I sjukdomar, särskilt i tumörer med kronisk hypoxi, bidrar HIF till angiogenes och metaboliskt omprogrammerande, vilket påverkar prognos och terapi.

HIF-signalering är föremål för forskning och klinisk utveckling som mål för cancerbehandling, samtidigt används PHD-inhibitorer för att öka endogena EPO vid anemi. Metoder för studier inkluderar immunohistokemi för HIF-α och mätning av målgenuttryck.