GPCRvälitteiset

GPCR-välitteiset signaalit ovat solujen viestintäprosesseja, joissa GPCR-reseptorit (G-proteiinikytkentäiset reseptorit) aktivoituvat ligandin sitoutuessa ja välittävät signaalin solun sisäisiin kaskadeihin. Ne muodostavat suurimman osan ihmisissä ja muissa selkärankaisissa käytettävien reseptorien perheestä ja ovat keskeisiä useissa fysiologisissa prosesseissa, kuten näössä, hajussa, neurotransmissiossa sekä hormonaalisessa viestinnässä.

GPCR:t ovat noin seitsemän transmembranaaneja domenia sisältäviä reseptoreita. Ligandi sitoutuu reseptorin ulkopuolelle ja saa aikaan konformaatiomuutoksen, jonka seurauksena aktivoituu heterotrimeerinen G-proteiini koostuen Gα-, Gβ- ja Gγ-alayksiköistä. Gα vaihtaa GDP:n GTP:ksi ja vapautuu Gα-GTP sekä Gβγ-kompleksi; nämä osat säätelevät useita downstream-effektoreita. Yleisimmät reitit ovat: Gs-väylä, joka stimuloi adenylaattiklaasia ja lisää cAMP:ta; Gi/o, joka estää adenylaattiklaasia ja vähentää cAMP-tason nousua; sekä Gq/11, joka aktivoi fosfolipaasi Cβ:n, tuottaen IP3:ta ja DAG:ia sekä vapauttaen Ca2+:ta. Beta-arrestiinit osallistuvat reseptorin desensitisointiin, sisäänvii­miseen ja voivat käynnistää G-proteiinittomia signaalireittejä, kuten MAPK-polkuja.

GPCR-välitteiset signaalit ovat keskeisiä lääkeaineiden kohteita; arviolta 30–40 prosenttia hyväksytyistä lääkkeistä kohdentuu GPCR:iin. Signaalin tarkkaa ajoitusta ja paikkaa säätelevät reseptorin desensitisointi, kierrätys tai hajoaminen sekä ilmiöt kuten bias-agonismi ja allosteeriset modulaattorit, jotka vaikuttavat tiettyihin viasireitteihin.

Tutkimuksessa käytetään menetelmiä kuten FRET/BRET-vierailut, radioligand-sitoutumisanalyysit ja nykyään myös genomi-tekniikoita (esim. CRISPR) signaalireittejen tutkimiseksi ja lääkkeiden kehittämiseksi.