CYP450systemet

CYP450-systemet, eller cytochrom P450‑enzymsystemet, är en stor familj av enzymer som metaboliserar många endogena föreningar och xenobiotika. Dessa enzymer är hembundna oxidoreduktaser som ofta fungerar som hydroxylas och introducerar syre i substrat, vilket gör dem mer polära och därmed lättare att utsöndras. De är huvudsakligen lokaliserade i leverns endoplasmatiska retikel (mikrosomerna), men vissa isoformer finns också i mitokondrier och i andra vävnader.

CYP450-enzymerna kräver NADPH som elektronkälla och NADPH–cytochrom P450-reduktas för att överföra elektroner till det aktiva centret. De är kända för bred substratspecificitet och kan metabolisera ett stort spektrum av läkemedel, steroider, fettsyror och andra xenobiotika samt vissa inre substrat som hormoner och metaboliter.

Viktiga mänskliga isoformer är CYP3A4 (den mest abundanta och ansvarig för metabolism av en stor andel läkemedel), följt av CYP2D6, CYP2C9, och CYP2C19. Andra viktiga isoformer inkluderar CYP1A2, CYP2B6 och CYP2E1. Genetiska variationer i dessa gener leder till skillnader i aktivitet, vilket kan ge snabb, normal eller långsam metabolism hos olika individer och etniska grupper. Polymorfier kan påverka läkemedelsbindning, effekt och risk för biverkningar.

Reglering av CYP450‑enzymer sker via olika kärnreceptorer och signalvägar som PXR, CAR och AhR. Induktion och hämning av dessa enzymer uppstår ofta i kliniska situationer, vilket kan ge läkemedelsinteraktioner; exempelvis induktion av CYP3A4 av rifampicin, karbamazepin eller St. John’s wort och hämning av CYP3A4 av ketokonazol eller grapefruktjuice. Farmakogenetik och individuell metabolism har därför stor klinisk betydelse för dosering och säkerhet.