tyrosiinikinaasireseptorit

Tyrosiinikinaasireseptorit ovat solukalvon transmenbranaalisia reseptoreita, joiden ulkoinen domaini sitoo kasvua ja muiden metaboloidun signaalin säätelyyn vaikuttavia ligandeja, ja joilla on sisäpuolella tyrosiinikinaasitoimintaa sisältävä domeeni. Tämä reseptoriperhe kuuluu RTK-sarjaan (receptor tyrosine kinases) ja tyypillisesti koostuu ulkoisesta ligandin sitoutumisesta, yhdestä transmembraanisesta helixistä sekä cytoplasmaattisesta kinase-domeenista.

Ligandinsitoutuminen saa aikaan reseptorin dimerisaation ja autophosphorylaationin, mikä luo useiden tyrosiinijäännösten docking-pisteitä SH2- ja PTB-domaiineja sisältäville signaalin välittäjille. Näin aktivoituvat useat keskeiset signaalireitit, kuten Ras-MEK-ERK, PI3K-Akt ja PLCγ, jotka ohjaavat solujen proliferatiivisuutta, erilaistumista, liikettä ja selviytymistä. RTK-signaalit ovat herkkiä ligandien määrälle ja voivat tukittaa tai muokata toisiaan kompensatorisesti.

RTK-Perheeseen kuuluu monia tärkeitä esimerkkejä, kuten EGFR/ErbB1, HER2/ErbB2, VEGFR, FGFR, PDGFR sekä insuliinireseptori ja IGF-1-reseptori. Niiden toiminta on keskeistä kehityksessä, aineenvaihdunnassa ja erilaisissa solutason prosesseissa. Abnormaliteetit RTK-signaloinnissa liittyvät lukuisiin sairauksiin, erityisesti syöpiin sekä aineenvaihdunnan häiriöihin.

Kliinisessä kontekstissa RTK-signaalin epäasialliset aktivoinnit ovat tärkeitä kohteita. Tyrosiinikinaasin estäjät (TKI) ja monoklonaaliset vasta-aineet estävät reseptorin toimintaa eri tavoin: estämällä ATP:n sitoutumisen aktiivikinaasialueelle tai estämällä ligandin sitoutumisen reseptorin ulkoiseen domainiin. Esimerkkejä ovat imatinibi, gefitinibi/erlotinibi sekä cetuximab ja trastuzumabi. Vastustuskyky voi kehittyä mutaatioiden, reseptorin kopioitumisen tai vaihtoehtoisten signaalireittien aktivoitumisen kautta.