replikaatiostressi

Replikaatiostressi, eli replikaationstress, on ilmiö, jossa DNA:n replikaatiohaarukka hidastuu tai pysähtyy S-vaiheen aikana. Tämä johtaa replikaation katkoihin, yksilöllisiin vaurioihin ja mahdollisesti genomeihin epävakautuuteen, jos stressiä ei pysty nopeasti ratkaisemaan. Replikaatiostressi syntyy, kun replikaation esteet, kuten DNA-kasvaumat, RNA-DNA-tallennuskonfliktit, matalat dNTP-poolit tai rakenteelliset DNA-lyhenteet, estävät ketjun etenemisen.

Syyt ja laukaisijat vaihtelevat. Endogeeniset konfliktit, esimerkiksi R-looppien kertymä ja G-quadruplaksen kaltainen rakenteellinen haaste, sekä ulkoinen vaikutus, kuten entsyymejä estävät vaikutukset tai syöpäsolujen nopea proliferointi, voivat aiheuttaa replikaatiostressiä. Koetuksena käytetyt laboratoriokemialliset estäjät, kuten hydroksimutaani (HU) ja aphidikoliiini (aphidicolin), ovat yleisiä tutkimuksessa.

Solu reagoi replikaatiostressiin DNA-tapaturman vasteen (DDR) avulla. Keskeinen pelaaja on ATR-kinas, joka aktivoituu yksisäikeisen DNA:n (ssDNA) ja RPA:n peittämänä. ATR käynnistää CHK1:n kautta sakaisun ja pysäyttää solun kulun, samalla stabiloiden replikaatiohaarukan ja vähentäen uusien alkuperien toimintaa. Forkin suojaus- ja uudelleenaloitusvaiheissa ovat mukana BRCA1/2, Fanconi-anemiapolut ja RAD51. Replikaation uudelleenaloitus tapahtuu useilla reitteillä, mukaan lukien HR- ja priming-mekaanismit.

Seuraukset ja kliininen merkitys vaihtelevat. Jos replikaatiostressi ei ratkaannu, seurauksena voi olla replikaatiohaarukan romahdus, kaksoisjuostevaurion kasvu ja genomeiden epävakaus, mikä edistää syövän kehittymistä. Monet syöpäsolut kokevat kohonneen replikaatiostressin, ja tämän vuoksi ne voivat olla herkkiä ATR- tai CHK1-inhibiittoreille, mikä avaa terapeuttisia mahdollisuuksia.

Tunnistus ja havainnot sisältävät γ-H2AX-merkinnät, RPA- ja 53BP1-kyhmyt sekä DNA-fiber-testejä. Replikaatiostressi on keskeinen tutkimusaihe sekä perinnöllisten sairauksien että syövän biologian ymmärtämisessä ja hoitostrategioiden kehittämisessä.