prodrugbaserade

Prodrugbaserad läkemedelsdesign (prodrug-strategi) innebär att ett inaktivt eller mindre aktivt läkemedel omvandlas i kroppen till den aktiva substansen. Syftet är att övervinna farmakokinetiska begränsningar såsom dålig oral biotillgänglighet, dålig löslighet, instabilitet i mag-tarmkanalen eller oönskad distribution som leder till biverkningar. Genom att koppla på en promoiety, en skyddande eller modifierande grupp, kan absorption, måltillgänglighet och leverans till målvävnad förbättras. Aktivering sker vanligen genom enzymatisk eller kemisk omvandling.

Vanliga aktiveringsvägar inkluderar hydrolys av esters eller amider av enzymer som esterases och amidases; fosforylering genom fosfataser eller andra nukleotid-metaboliserande enzymer; samt pH- eller redoxtriggerade mekanismer. Designprinciper innefattar att promoietyen ska vara tillräckligt stabil i extravaskulärt flöde men effektivt att aktiveras vid rätt plats och tid i kroppen. Val av promoiety påverkar löslighet, halveringstid och distribution, och kräver noggrann säkerhetsbedömning av den aktiva och det fria restprodukterna.

Vanliga prodrugstrategier inkluderar esterprodrugs för att förbättra membranpassage av karboxylsyror, fosfateringar för förbättrad vattenlöslighet, samt mer komplexa kopplingar som möjliggör målvävnadsselektiv aktivering. Exempel på kliniska prodrugs är enalapril (omvandlas till enalaprilat), lisdexamfetamin (prodrug av dextroamfetamin), valacyclovir (prodrug av acyclovir) och oseltamivir fosfat (prodrug av oseltamivir).

Fördelar inkluderar förbättrad biotillgänglighet, stabilare plasmakoncentration och möjliggörande av målvävnadsleverans. Begränsningar är variation i enzymatisk aktivitet mellan individer, risk för otillräcklig aktivering eller bildning av toxiska restprodukter, samt komplexa regulatoriska krav för att visa säkerhet och effekt av prodrugkomponenten utöver den aktiva substansen.