bromodomaininhibitorer

Bromodomaininhibitorer er små molekyler som blokkerer bromodomainer, proteindomener som leser acetyliserte lysinrester i histoner og andre proteiner. Ved å hindre denne lesingen påvirker de epigenetisk regulering av genuttrykk og kan endre celleatferd i sykdomstilstander hvor kromatinregulering spiller en rolle.

De viktigste målene er bromodomomainproteiner i BET-familien, spesielt BRD2, BRD3, BRD4 og BRDT, samt andre bromodomainbærere. Ved å blokkere bromodomains hindres rekruttering av transkripsjonsmaskineriet til acetylert kromatin, noe som ofte fører til nedregulering av onkogene gener og endringer i inflammatoriske signalveier.

Klinisk utvikling har fokusert på onkologi, inflammatoriske og kardiovaskulære sykdommer og fibrose. Mange kandidater er i kliniske studier (fase I–III), men foreløpig har ingen bromodomaininhibitor oppnådd bred godkjenning i de fleste land. Vanlige rapporterte bivirkninger inkluderer blodcellekomponentnedsettelser, tretthet og gastrointestinale symptomer.

Eksempler på kjente bromodomaininhibitorer inkluderer forskningsverktøyet JQ1, samt kliniske kandidater som I-BET762 (GSK525762), OTX015 (MK-8628), CPI-0610 og AZD5153. I tillegg finnes det ikke-BET bromodomaininhibitorer som retter seg mot andre bromodomains som BRD9 og BRD7.

Forskningen fortsetter for å avklare optimal bruk, spesifisitet og sikkerhetsprofil, samt i hvilke sykdomsmiljøer disse molekylene gir mest nytte.