Ribonukleotidreduktas

Ribonukleotidreduktase (RNR) er et enzymkompleks som katalyserer omdannelsen av ribonukleotider til deoksyribonukleotider i cellen. Reaksjonen bruker elektroner fra NADPH og en radikal mekanisme. Deoksyribonukleotidene er byggesteiner i DNA, og RNR er derfor et essensielt kontrollpunkt for DNA-syntese og reparasjon.

RNR finnes i flere klasser (I, II og III) med ulik kofaktorkrav. I eukaryoter består den vanligvis av to typer underenheter: en stor underenhet (RRM1) og en liten underenhet (RRM2 eller p53R2). Den lille underenheten bærer metallkofaktoren og tirosylradikalet som initierer reduksjonen i den katalytiske underenheten.

Allosterisk regulering skjer gjennom to kontrollsteder. Aktivitetssitet (A-site) aktiveres av ATP og hemmes av dATP, mens spesifisitetsstedet (S-site) bestemmer hvilken ribonukleotid som reduseres, noe som styrer produksjonen av dNTP-ene (dATP, dCTP, dGTP, dTTP) for å opprettholde balanse i dNTP-nivåene. Elektronoverføringen skjer via thioredoxin- og glutaredoxin-systemer i cytosol, og denne reduserende strømmen er avgjørende for en kontinuerlig dNTP-syntese.

RNR er et viktig mål for behandling av kreft og enkelte virusinfeksjoner. Inhibitorer som hydroxyurea hemmer RNR ved å påvirke tirosylradikalet, mens nucleosidanaloger som gemcitabin og cytarabin, samt andre RNR-inhibitorer, brukes klinisk. Regulering av RNR-aktivitet og -uttrykk er også koblet til cellecyklus og DNA-skade.

RNR forekommer i cytosol hos de fleste organismer og er nødvendig for både normal vekst og DNA-reparasjon. Hos mennesker kan et alternativt lite underenhet, p53R2 (RRM2B), levere deNTP-er til reparasjonsprosesser i ikke-replikerende celler.