Apoptosekaskade

Apoptosekaskaden er den kontrollerede proces, der fører til programmeret celledød (apoptose). Den involverer en sekvens af proteolytiske kløvninger af caspaser, hvilket resulterer i nedbrydning af strukturelle proteiner og genetiske materialer samt karakteristiske morphologiske forandringer som cellekollaps og DNA-fragmentering. Hensigten er at fjerne unødvendige eller beskadigede celler uden at udløse en stærk inflammatorisk respons.

Der findes to hovedveje til aktivering af caspasekaskaden: intrinsic (mitochondriel) og extrinsic (dødsreceptorbaseret). Den intrinsic bane aktiveres af cellulært stress og fører til permeabilisering af mitokondrierne, udtømning af cytochrom c gennem MOMP, dannelse af apoptosomet (cytochrom c, Apaf-1, procaspase-9) og aktivering af caspase-9. Den extrinsic bane aktiveres af dødsreceptorer som Fas/CD95 eller TRAIL-receptorer; signalet formidles af adaptorproteinet FADD og aktiverer caspase-8, som kan aktivere executioners direkte eller via cleavage af Bid til tBid, som kobler til mitochondriet.

De vigtigste executioner er caspase-3, -6 og -7, som kløver et bredt udvalg af substrater, herunder PARP, hvilket medfører DNA-fragmentering og apoptotisk blebbing. Reguleringen af kaskaden sker gennem Bcl-2-familien (f.eks. Bax, Bak, Bcl-2, Bcl-xL) og IAP'er (inhibitorer af apoptosisproteiner), samt påvirket af SMAC/DIABLO, som hæmmer IAP'er.

Apoptosekaskaden spiller en vigtig rolle i udvikling, immunregulering og vævshomeostase. Dysregulering er involveret i mange sygdomme, herunder cancer og neurodegenerative lidelser. Terapeutiske tilgange undersøges, blandt andet BH3-mimetikker, caspase-aktiverende strategier og IAP-inhibitorer, som søger at fremme eller hæmme apoptosis afhængigt af kontekst.