Kodierungsvarianten

Kodierungsvarianten sind genetische Varianten, die in den kodierenden Abschnitten von Genen auftreten, den Exons. Sie betreffen damit direkt die informationstragende Sequenz der Proteine und unterscheiden sich von Varianten außerhalb der kodierenden Regionen, die regulatorische Funktionen betreffen.

Varianten in kodierenden Sequenzen werden nach ihrem Effekt auf die Aminosäuresequenz eines Proteins klassifiziert. Synonyme (stille) Varianten verändern zwar die DNA-Sequenz, nicht aber die Aminosäurefolge. Missense-Varianten führen zu einer Änderung einer Aminosäure, während nonsense-Varianten ein neues Stoppkodon setzen und ein verkürztes Protein erzeugen. Frameshift-Varianten durch Insertionen oder Deletionen verschieben den Leserahmen und verändern das gesamte Proteindesign. Splice-site-Varianten betreffen die gelernten Spleißstellen und können Proteinprodukte beeinflussen, auch wenn sie teilweise außerhalb der reinen Kodonsequenzen liegen. Kodierungsvarianten können zudem unterschiedliche Auswirkungen auf Struktur und Funktion des Proteins haben, von harmlos bis krankheitsverursachend.

Kodierungsvarianten werden oft im Rahmen von Sequenzierungen identifiziert, insbesondere durch Exom- oder Genomsequenzierung. Die anschließende Annotation nutzt Referenzgenome und Nomenklatur wie HGVS, und die Bewertung der klinischen Bedeutung erfolgt nach Kriterien wie ACMG. Datenbanken wie ClinVar, dbSNP und gnomAD unterstützen die Einschätzung von Häufigkeit, Auswirkung und dokumentierter Relevanz.

In der Praxis spielen kodierende Varianten sowohl in der erblichen (germline) als auch in der Tumorgenetik (somatische Varianten) eine zentrale Rolle. Sie sind zentral für Diagnostik, Risikobewertung und personalisierte Therapiekonzepte, bergen jedoch Herausforderungen wie Varianten unbekannter Bedeutung (VUS) und differenzierte Penetranz.