Downregulatie

Downregulatie, ook wel downregulatie genoemd, is een proces waarbij de cellulaire respons op een stimulus afneemt, doorgaans door een daling in het aantal of de activiteit van betrokken componenten zoals receptoren, signaalmoleculen of transcriptieproducten. Het komt vaak voor bij chronische blootstelling aan liganden, groeifactoren of hormonen en dient als een adaptieve maatregel om overmatige signalering te voorkomen.

Mechanismen zijn onder meer receptorinternalisatie en lysosomale degradatie, ubiquitinatie van receptoren, en een verminderde synthese van receptor- of signaalmoleculen. Bij receptoren uit de familie van G-eiwitgekoppelde receptoren (GPCRs) speelt vaak receptorfosforylering door GRKs en de betrokkenheid van beta-arrestine een rol, wat leidt tot desensitisatie en verwijdering van receptoren uit het celoppervlak. Downregulatie kan homoloog zijn, waarbij een ligand-specifiek receptormraat afneemt, of heteroloog, waarbij andere signaalroutes de receptorfunctie reduceren.

Voorbeelden zijn onder meer downregulatie van beta-adrenerge receptoren bij langdurige blootstelling aan catecholamines, en afname van het aantal insulinereceptoren bij chronische hyperinsulinemie. Ook receptoren zoals EGFR en andere receptor-tyrosinekinases kunnen worden downgereguleerd.

Functie en klinische relevantie: downregulatie vormt een mechanisme voor homeostatische aanpassing aan voortdurende stimulatie. In farmacologie draagt het bij aan tolerantie en kan stopzetting van behandeling leiden tot rebound-effecten. Abnormale downregulatie kan bij diverse ziekten een rol spelen.

Verschil met upregulatie is dat upregulatie juist een toename van receptoraantallen of signaalcomponenten inhoudt, waardoor de respons kan toenemen. Detectie gebeurt met technieken zoals radioligandbinding, Western blotting, immunohistochemie en mRNA-analyse.